# O substanță formată în intestin este asociată cu declinul cognitiv și cu semne de Alzheimer

> Studiul a analizat 1.196 de adulți fără afectare cognitivă. Datele genetice și testele pe șoareci indică un posibil rol al metabolitului ImP.

Publicat: 8 octombrie 2026, 18:01 · Actualizat: 8 octombrie 2026, 18:01 · Autor: Marius Cojocaru · Categorie: [Sănătate](https://jurnalulnational.ro/stiri/sanatate/index.html.md) · Pagina web: https://jurnalulnational.ro/o-substanta-formata-in-intestin-este-asociata-cu-declinul-cognitiv/ · Publicație: Jurnalul National

![Propionat de imidazol în organism](https://jurnalulnational.ro/wp-content/uploads/2026/10/propionat-de-imidazol-1024x576.jpg)

**Nivelurile sanguine mai mari ale propionatului de imidazol, o substanță produsă de bacterii intestinale, au fost asociate cu rezultate cognitive mai slabe și cu markeri ai bolii [Alzheimer](https://jurnalulnational.ro/mini-creiere-din-celulele-pacientilor-cu-alzheimer-prezic-tratamentul/) la adulți fără afectare cognitivă. Cei 1.196 de adulți aveau o vârstă medie de 61,2 ani. Studiul, publicat în Nature Communications, combină observații la oameni, analiză genetică și experimente pe animale și celule pentru a cerceta această legătură.**

În analiza markerilor din sânge au intrat 1.193 de participanți pentru pTau-217 și 1.194 pentru NfL și GFAP, potrivit [DOI](https://doi.org/10.1038/s41467-026-74744-z). Separat, valorile mai mari ale ImP s-au asociat cu scoruri cognitive mai mici, inclusiv după luarea în calcul a vârstei, sexului, indicelui de masă corporală, variantei genetice APOE ε4 și intervalului dintre recoltare și testare.

Experimentele au urmărit apoi două mecanisme posibile: afectarea barierei dintre sânge și creier și modificarea proteinei tau, implicată în patologia Alzheimer. Autorii consideră rezultatele un punct de plecare pentru cercetarea unor intervenții asupra acestui compus, cu validări suplimentare necesare.

## Substanța apare când bacteriile metabolizează histidina

Propionatul de imidazol, abreviat ImP, este un metabolit, adică o substanță rezultată dintr-un proces metabolic. Anumite bacterii îl produc din histidină în absența oxigenului, cu participarea enzimei urocanat reductază, denumită UrdA.

Autorii pornesc de la cercetări anterioare care au asociat valori sanguine crescute ale acestui compus cu diabetul de tip 2, hipertensiunea, ateroscleroza și boala renală cronică. Studiul urmărește dacă legătura cu funcția cognitivă se menține și după luarea în calcul a problemelor de sănătate și a stilului de viață.

În grupul analizat, nivelul plasmatic de ImP creștea odată cu vârsta și era mai ridicat la bărbați decât la femei. Aceste diferențe au fost incluse în ajustările statistice.

## Asocierea cognitivă s-a menținut după ajustarea pentru alți factori de risc

Evaluarea a folosit scorul compozit cognitiv preclinic Alzheimer modificat, mPACC3, care reunește rezultate din mai multe teste. Versiunea utilizată a fost adaptată pentru evaluări la distanță în perioada pandemiei de COVID-19. Asocierea dintre ImP și mPACC3, calculată la 1.135 de participanți, a avut un coeficient statistic β de minus 0,382 și o valoare P de 7,72 × 10⁻⁵, sub pragul de semnificație de 0,05 folosit de cercetători.

Echipa a introdus în analiză și indicele stilului de viață pentru sănătatea creierului, LIBRA. Acesta include obezitatea la mijlocul vieții, fumatul, boala coronariană, inactivitatea fizică, boala renală cronică, diabetul, colesterolul crescut la mijlocul vieții, hipertensiunea și depresia.

Scorurile mai mari ale indicelui s-au asociat cu valori mai ridicate de ImP. Analiza de mediere a estimat că substanța explica 13-16% din legătura indirectă dintre indice și performanța cognitivă. Asocierea dintre metabolit și scorurile cognitive s-a menținut după ajustarea suplimentară, ceea ce susține, în interpretarea autorilor, o contribuție în mare parte independentă de acești factori.

Pentru măsurătorile repetate, participanții au fost împărțiți în patru grupe după nivelul ImP. Cei din grupa cu valorile cele mai mari au avut scoruri inițiale mai mici și un declin odată cu vârsta mai accentuat decât cei din grupa cu valorile cele mai mici. Diferența a apărut în toate cele trei probe: denumirea animalelor, fluența verbală pe litere și testul de conectare a unor elemente în secvență.

Modelele statistice au estimat separarea traiectoriilor cognitive cu aproximativ 15,5 ani, 14,6 ani și, respectiv, 18,2 ani înaintea vârstei medii a eșantionului. Aceste repere sunt proiecții ale modelelor, dependente de ipotezele statistice folosite, și necesită validare în studii de urmărire.

## Markerii biologici au avut evoluții diferite

Cercetătorii au analizat și proteine din sânge care indică procese asociate deteriorării neuronale sau bolii Alzheimer. Rezultatele măsurătorilor realizate la un anumit moment au diferit între cei trei markeri:

- Forma fosforilată a proteinei tau la poziția 217, pTau-217, s-a asociat pozitiv cu ImP la 1.193 de participanți, cu β = 0,09 și P = 1,84 × 10⁻⁵.
- Lanțul ușor al neurofilamentelor, NfL, un marker al deteriorării neuronale, s-a asociat pozitiv cu ImP la 1.194 de participanți, cu β = 0,07 și P = 2,03 × 10⁻⁴.
- Proteina acidă fibrilară glială, GFAP, care indică activarea unor celule cerebrale numite astrocite, a avut doar o tendință de asociere. La 1.194 de participanți, β a fost 0,03, iar asocierea nu a atins pragul statistic al studiului.

Asocierea cu NfL a apărut și în lichidul cefalorahidian, lichidul din jurul creierului și măduvei spinării. Analiza celor 224 de participanți cu aceste măsurători a găsit un coeficient de corelație de 0,2 și o valoare P ajustată de 0,003.

În analiza măsurătorilor repetate, grupa cu ImP ridicat avea de la început valori mai mari ale pTau-217. Markerul creștea odată cu vârsta în ambele grupe, dar ritmul era ușor mai lent în grupa cu ImP ridicat. Autorii interpretează această evoluție ca fiind compatibilă cu apariția mai timpurie a modificărilor și cu o posibilă plafonare ulterioară.

Pentru NfL, grupa cu ImP ridicat avea valori inițiale mai mari și o creștere mai accentuată odată cu vârsta. În cazul GFAP, diferența inițială dintre grupe nu era semnificativă statistic, însă valorile creșteau mai repede în grupa cu ImP ridicat.

Analiza consumului cerebral de glucoză, realizată la 168 de persoane, nu a găsit o asociere semnificativă în întregul grup. Separat, la 51 de bărbați, au apărut asocieri negative în lobii frontal și parietal, dar rezultatul frontal era sensibil la modul de tratare a unei valori extreme de ImP.

## Analiza bacteriilor a identificat legături selective

Din 294 de probe fecale, cercetătorii au reconstruit 1.464 de genomuri bacteriene de calitate ridicată. Au căutat variante presupuse ale genei urdA, care ar putea permite producerea metabolitului.

Printre speciile identificate s-au numărat Turicimonas muris, Eggerthella lenta, Faecalibacterium prausnitzii, Streptococcus mutans, Streptococcus pasteurianus, Duodenibacillus massiliensis, Lactobacillus paragasseri, Adlercreutzia hattorii, Sutterella wadsworthensis, Sutterella megalosphaeroides, Limosilactobacillus fermentum și Adlercreutzia equolifaciens.

Numai Streptococcus pasteurianus a avut o asociere pozitivă semnificativă cu nivelul plasmatic de ImP. Unele bacterii purtătoare ale genei s-au asociat însă cu markeri din lichidul cefalorahidian: raportul amiloid-β 42/40, alfa-sinucleina, raportul dintre tau fosforilată și amiloid-β 42 și markerul de răspuns glial YKL-40.

Bacteriile din genurile Limosilactobacillus, Lactobacillus și Streptococcus au avut asocieri negative cu scorurile cognitive. Pentru markerii din sânge, Duodenibacillus și Streptococcus mutans s-au asociat cu pTau-217, iar Limosilactobacillus fermentum s-a asociat negativ cu GFAP. Nicio asociere semnificativă nu a apărut între bacteriile analizate și NfL plasmatic.

## Genetica oferă un indiciu privind cauzalitatea

Analiza genetică s-a concentrat pe o regiune a cromozomului 12 asociată anterior cu nivelul sanguin al ImP. Varianta rs7969761 se află în gena SLC6A13. Forma T a acestei variante, prezentă cu o frecvență de 43% în populația de origine europeană analizată în cercetarea genetică folosită, s-a asociat atât cu valori crescute ale metabolitului, cât și cu un risc mai mare de Alzheimer.

Pentru această variantă, raportul cotelor de boală a fost 1,02, cu un interval de încredere de 95% între 1,01 și 1,04. Cercetătorii au folosit apoi randomizarea mendeliană, o metodă care utilizează diferențele genetice pentru a evalua o posibilă relație cauzală.

O creștere cu o abatere standard a nivelului normalizat de ImP prezis genetic s-a asociat cu un raport al cotelor de Alzheimer de 1,16. Intervalul de încredere de 95% a fost 1,05-1,29, iar valoarea P a fost 3,0 × 10⁻³. Autorii subliniază că analiza a avut un număr limitat de variabile genetice folosite ca instrumente statistice.

Datele privind activitatea genelor au indicat drept candidate SLC6A13, KDM5A și CCDC77, în țesuturi care includ creierul, mușchiul scheletic, țesutul adipos și ficatul. Interpretarea autorilor este că nivelul circulant al metabolitului depinde atât de bacterii, cât și de particularitățile genetice ale organismului.

## Experimentele au agravat leziunile în două modele de șoareci

Testele pe animale au folosit două modele genetice complementare: 5XFAD, pentru acumularea de amiloid-β, și PS19P301S, pentru modificările proteinei tau. Analizele histologice au inclus câte opt șoareci pe grup, exclusiv masculi, cu animale din aceleași cuiburi repartizate între tratament și control.

ImP a fost administrat în apa de băut, la o doză stabilită de 800 de micrograme pe șoarece pe zi. În modelul 5XFAD, tratamentul a crescut numărul plăcilor de amiloid-β și suprafața ocupată de acestea în cortexul retrosplenial, comparativ cu animalele care primeau apă obișnuită. A crescut și numărul astrocitelor reactive din regiunile bogate în plăci.

Analiza proteinelor corticale a găsit 61 cu abundență crescută și 10 cu abundență redusă, folosind un prag de modificare de 30%. Printre modificări s-au aflat creșterea proteinelor asociate astrocitelor și neurofilamentelor, precum și reducerea unor proteine implicate în stabilitatea vasculară și procesarea precursorului amiloidului.

La șoarecii PS19P301S, tratați de la opt săptămâni și examinați la șase luni, astrocitele din cortexul piriform aveau modificări mai accentuate decât la animalele de control. Dintre 2.352 de proteine identificate, 79 aveau abundență crescută și 19 redusă. GFAP a fost singura proteină cu abundență crescută în ambele modele.

Tratamentul a accentuat și fosforilarea proteinei tau, adică atașarea unor grupări fosfat la aceasta. Creșterile au fost semnificative la pozițiile S68 și T153, cu tendințe de creștere la S208, T231 și S404. Aceste modificări sunt relevante pentru patologia Alzheimer.

Lucrarea consemnează diferit unele durate experimentale. Pentru modelul 5XFAD, secțiunea de rezultate indică începerea administrării la patru săptămâni, iar metodele indică două săptămâni. Pentru șoarecii C57BL/6, rezultatele descriu două luni de tratament, în timp ce metodele indică patru săptămâni înaintea testului de permeabilitate vasculară.

## Testele celulare indică două căi de afectare a creierului

La șoarecii C57BL/6 tratați, cercetătorii au detectat ImP în țesutul cortical după îndepărtarea sângelui din vase. Administrarea a crescut și pătrunderea în creier a colorantului Evans blue, utilizat pentru a măsura permeabilitatea vasculară.

În culturi de celule endoteliale cerebrale umane, care formează peretele intern al vaselor mici, expunerea la 500 de nanomoli pe litru de ImP a redus rezistența electrică a stratului celular după o oră. Această măsurătoare indică pierderea integrității barierei. Celulele au avut și o capacitate mai mică de a acoperi o zonă lezată experimental.

O a doua serie de teste a urmărit direct neuronii. Analiza proteinelor fosforilate din cortex a identificat kinaza glicogen-sintazei 3 beta, GSK3β, drept principal candidat pentru modificările observate. Aceasta este o enzimă care poate contribui la fosforilarea tau.

Neuronii cultivați proveniți de la șoareci PS19P301S au fost însămânțați cu fibrile preformate de tau uman 2N4R, apoi expuși timp de 96 de ore la 100 de nanomoli pe litru de ImP. Semnalul pTau-AT-8, care măsoară o formă modificată a proteinei tau, a crescut de peste trei ori față de control. Blocarea GSK3β a inversat efectul. Autorii consideră că enzima participă cel puțin parțial la acest mecanism.

## Limitele măsurătorilor restrâng interpretarea clinică

Cercetătorii delimitează rezultatele experimentale de observațiile la oameni și precizează limitele principale:

- Participanții umani erau predominant fără afectare cognitivă. Generalizarea la persoane cu alte niveluri de afectare sau din populații geografice și demografice diferite este limitată.
- Măsurătorile ImP provin dintr-o analiză largă a metaboliților și exprimă abundențe normalizate, nu concentrații absolute. Autorii cer cuantificări absolute pentru estimarea mai precisă a efectelor.
- Traiectoriile cognitive și biologice sunt modelări statistice. Unii participanți au contribuit cu până la trei evaluări, alții cu mai puține, iar proiecțiile necesită validare longitudinală.
- Experimentele pe animale au inclus numai masculi. Administrarea orală a substanței poate avea o dinamică și efecte diferite de producerea ei naturală în intestin.

În modelul 5XFAD, autorii iau în calcul și o posibilă contribuție a efectelor ImP asupra semnalizării insulinei. Pentru a limita influența originii parentale a modificărilor genetice, au folosit aceeași schemă de reproducere și animale de control din aceleași cuiburi.

Printre validările propuse se află experimente cu animale colonizate cu comunități bacteriene definite, care diferă prin capacitatea de a produce ImP. Aceste teste ar urmări efectele producției intestinale a metabolitului în condiții controlate.