Analiza a 22.608 pacienți indică un posibil semnal de mortalitate pentru cefepimă, nu un risc mai mare cu 94,4%

Pacienții tratați cu cefepimă au avut o mortalitate de 6,6%, față de 6,2% în grupurile care au primit alte antibiotice beta-lactamice. Diferența apare într-o nouă analiză a 110 studii clinice randomizate, cu 22.608 pacienți, dar rezultatul reprezintă un semnal statistic și nu demonstrează că antibioticul provoacă decese.

Revizuirea sistematică și meta-analiza bayesiană au inclus 11.726 de pacienți care au primit cefepimă și 10.882 tratați cu alte beta-lactamice. În primul grup au fost înregistrate 778 de decese, iar în cel de-al doilea, 674. Cercetătorii au urmărit mortalitatea din orice cauză la aproximativ 30 de zile.

Analiza tuturor studiilor a indicat o probabilitate de 94,4% ca cefepima să fie asociată cu șanse mai mari de deces decât antibioticele cu care a fost comparată. Procentul descrie probabilitatea statistică privind direcția efectului. El nu arată că riscul individual de deces crește cu 94,4%.

Estimarea pentru întregul set de studii a avut un odds ratio de 1,10, indicator statistic care compară șansele producerii unui rezultat între două grupuri. Intervalul credibil de 95% a fost cuprins între 0,98 și 1,24.

O analiză separată a celor 73 de studii publicate și evaluate de alți specialiști înainte de publicare a indicat o probabilitate de 98,6% a unei mortalități mai mari și un odds ratio de 1,17.

Semnalul a fost mai pronunțat în cazul adulților. Această analiză a reunit 57 de studii, cu 7.056 de pacienți tratați cu cefepimă și 6.539 care au primit alte beta-lactamice. Odds ratio pentru mortalitate a fost de 1,18, iar probabilitatea statistică a unui efect nefavorabil a ajuns la 98,9%.

În studiile care au inclus copii nu a fost observat același semnal. Asocierea a fost mai evidentă și în cercetările efectuate pe pacienți cu neutropenie febrilă sau cu infecții bacteriene severe.

Dozarea și diferențele dintre studii complică interpretarea

Cefepima este o cefalosporină de generația a patra, cu spectru larg, administrată în spitale pentru infecții bacteriene grave. Medicamentul poate fi administrat pentru:

• pneumonia;
• infecțiile urinare complicate;
• infecțiile provocate de anumite bacterii gram-negative;
• neutropenia febrilă, care constituie o urgență medicală mai ales pentru pacienții cu foarte puține globule albe, inclusiv pentru unele persoane care urmează un tratament oncologic.

Una dintre ipotezele discutate de cercetători privește neurotoxicitatea cefepimei, adică efectele toxice asupra sistemului nervos. Astfel de efecte au fost descrise în special la doze mari, la persoane în vârstă, la pacienți cu funcția renală afectată și la cei aflați în stare critică.

Cercetarea nu a identificat mecanismul aflat la baza rezultatelor. Potrivit autorilor, nu se poate stabili dacă semnalul de mortalitate provine dintr-o problemă proprie cefepimei sau din dificultatea de a obține expunerea optimă la medicament.

La stabilirea dozei, controlul infecției trebuie pus în balanță cu limitarea toxicității. Dacă este prea mică, doza poate să nu lupte eficient împotriva infecției, iar o expunere excesivă poate mări riscul de efecte toxice. Acest echilibru este influențat de funcția renală a pacientului, de sensibilitatea bacteriei și de concentrația medicamentului.

Siguranța cefepimei fusese evaluată și anterior. O meta-analiză apărută în 2007 constatase o majorare relativă cu 26% a riscului de mortalitate comparativ cu alte beta-lactamice. Ulterior, autoritatea americană de reglementare a medicamentelor a realizat o analiză care a cuprins și date nepublicate oferite de industria farmaceutică și nu a identificat o creștere semnificativă statistic.

Noua cercetare a combinat studii publicate cu date nepublicate. Diferențele dintre aceste două categorii reprezintă una dintre limitările analizei. Cercetările s-au desfășurat pe parcursul mai multor decenii și au diferit în privința pacienților, dozelor administrate, infecțiilor tratate și antibioticelor folosite pentru comparație. Lipsa datelor individuale detaliate despre fiecare pacient limitează, de asemenea, stabilirea unei relații cauzale.

Autorii consideră că semnalul de siguranță justifică investigații suplimentare și ar trebui luat în calcul la elaborarea viitoarelor recomandări medicale. Ei subliniază însă că rezultatele nu recomandă renunțarea la cefepimă, care rămâne o opțiune importantă pentru anumite infecții grave, și nu constituie un motiv pentru refuzarea sau întreruperea tratamentului prescris.