Cercetătorii Penn State au identificat o structură care controlează absorbția din neuroni
Cercetătorii de la Penn State au identificat un mecanism celular timpuriu care explică de ce neuronii acumulează proteine toxice înainte de apariția simptomelor bolii Alzheimer. Scheletul periodic asociat membranei, prescurtat MPS, funcționează ca un „portar” al endocitozei, iar deteriorarea lui accelerează intrarea materialelor în neuron și favorizează formarea amiloidului-B42 toxic.
Consecința imediată este o posibilă schimbare de țintă pentru viitoarele medicamente. Dacă terapiile aprobate recent vizează amiloidul beta deja format, acest studiu publicat în Science Advances mută atenția mai devreme, la momentul în care celula începe să absoarbă anormal proteine și molecule care pot alimenta procesul toxic.
O intervenție care ar conserva sau stabiliza această rețea MPS ar putea încetini modificările celulare ascunse ce preced boala. Diferența constă în oprirea mecanismului care favorizează plăcile de amiloid, acționând într-o etapă anterioară morții neuronale, spre deosebire de medicamentele actuale care atacă plăcile deja formate.
MPS, „portarul” care reglează absorbția în neuroni
MPS se află imediat sub suprafața neuronilor și controlează endocitoza, procesul prin care celulele absorb nutrienți, molecule de semnalizare și fragmente din propriile suprafețe. Cercetătorii au observat această structură folosind microscopia de super-rezoluție avansată, capabilă să arate elemente la scară nanometrică, de aproximativ 10.000 de ori mai mici decât grosimea unui fir de păr uman.
Ruobo Zhou (profesor asistent de chimie, biochimie și biologie moleculară și de inginerie biomedicală la Penn State, autor corespondent) a explicat mecanismul observat în laborator.
„Am descoperit că acest schelet membranar reglează activ procesul de absorbție a nutrienților de către neuroni. Vă puteți gândi la el ca la un portar, păzind această barieră fizică pentru a nu permite ca absorbția nutrienților să aibă loc. Când un neuron are nevoie să absoarbă un anumit nutrient, acest portar va deschide porțile și îl va lăsa să intre.”
Când structura MPS a fost perturbată, neuronii au absorbit material mult mai rapid. A urmat o buclă de feedback pozitiv: endocitoza accelerată a activat semnale moleculare care au direcționat proteinele din interior să taie secțiuni ale scheletului, lăsând loc pentru o intrare și mai mare de nutrienți, potrivit Sciencedaily.
În modelul celular de Alzheimer folosit de echipă, slăbirea MPS a determinat neuronii să absoarbă mai repede proteina precursoare a amiloidului (APP). Aceasta a fost apoi tăiată în fragmentul toxic amiloid-B42, iar acumularea lui a dus la prezența markerilor de moarte celulară. Cercetarea explică astfel calea prin care neuronul ajunge să favorizeze singur acumularea proteinei toxice.
Ruobo Zhou a legat această observație de o problemă urmărită de ani în bolile neurodegenerative.
„De foarte, foarte mulți ani am încercat să înțelegem acest mecanism molecular, ce fel de mașinărie va ajuta la facilitarea acestui proces, deoarece este conectat cu bolile neurodegenerative. Când endocitoza, această absorbție de nutrienți și reglementarea ei, merge prost, atunci apare agregarea proteinelor care se va acumula în creier, ceea ce reprezintă semnul distinctiv al bolilor neurodegenerative precum Alzheimer și Parkinson.”
Cercetarea a fost finanțată de National Institutes of Health.
Unde se mută atenția pentru viitoarele tratamente
Medicamentele aprobate recent de FDA, precum lecanemab și donanemab, țintesc amiloidul beta deja format, în timp ce alte terapii, precum diranersen, vizează proteina tau. Deși noile teste de sânge pot prezice boala cu 10 ani înainte, identificarea timpurie are o valoare limitată câtă vreme opțiunile preventive eficiente pentru cei predispuși genetic sunt încă restrânse.
Noul studiu descrie la nivel celular cum ajunge amiloidul să se acumuleze nociv și mută intervenția posibilă într-un stadiu anterior formării plăcilor. Direcția viitoare de cercetare nu va mai fi doar eliminarea depunerilor deja existente, ci și protejarea mecanismului natural de filtrare al neuronului.
Jinyu Fei a descris efectul observat în modelul de boală.
„Am creat un model care seamănă foarte mult cu boala Alzheimer și am descoperit că în unii neuroni îmbătrâniți, sau în neuroni aflați sub condiții patologice, endocitoza proteinelor toxice a fost îmbunătățită, ceea ce a cauzat condiții de stres, conducând în cele din urmă la moartea neuronilor.”
Ce schimbă această cercetare pentru opțiunile preventive
Cercetătorii lucrează la ipoteza că conservarea sau stabilizarea acestei rețele MPS ar putea deveni o nouă țintă terapeutică. Scopul este încetinirea schimbărilor celulare timpurii care preced simptomele de Alzheimer, axându-se pe prevenirea acumulării de proteine toxice prin susținerea acestui mecanism natural de filtrare, înainte ca neuronii să înceapă să moară.
